Hirota sớm trở lại phục vụ chính phủ trong cương vị Bộ trưởng Ngoại giao của người kế nhiệm Hayashi, Hoàng tử Konoe Fumimaro. Trong khi làm Bộ trưởng Ngoại giao, Hirota phản đối mạnh mẽ cuộc xâm lược của quân sự chống lại Trung Quốc, nó đã hoàn toàn làm suy yếu những nỗ lực của ông để tạo ra một liên minh Nhật Bản-Trung Quốc-Mãn Châu nhằm chống lại Liên Xô. Ông cũng lên tiếng nhiều lần chống lại sự leo thang của Chiến tranh Trung-Nhật. Quân đội đã sớm mệt mỏi do những lời chỉ trích của ông, và buộc ông phải nghỉ hưu vào năm 1938.

Tuy nhiên, trong năm 1945, Hirota trở lại phục vụ chính phủ để lãnh đạo các cuộc đàm phán hòa bình của Nhật Bản với Liên Xô. Vào thời điểm đó, Nhật Bản và Liên Xô vẫn còn đang thực hiện một hiệp ước không xâm lược lẫn nhau, mặc dù tất cả các Lực lượng đồng minh khác đã có tuyên bố chiến tranh với Nhật Bản. Hirota đã cố gắng thuyết phục chính phủ của Joseph Stalin đứng ngoài cuộc chiến tranh, nhưng cuối cùng ông không thành công: Liên Xô đã tuyên chiến với Nhật Bản vào giữa vụ ném bom nguyên tử xuống Hiroshima và Nagasaki.